Berit Öbergs rapport från Toronto 2019

Toronto 2019 International TSC Research Conference – Changing the course of TSC

Darcy Krueger & David FranzHär kommer ytterligare ett axplock från konferensen. Forskningen går stadigt framåt mot nya spännande mål. Den mycket intensiva, avancerade och komplicerade basforskningen kring cellbiologi, molekylärmedicin, TSC databaser, vävnadsbanker, stamcellsforskning mm lämnar vi därhän och ägnar oss åt sådant som kan vara mer kliniskt och matnyttigt för oss.

Förekomsten av TSC är som vi vet 1: 6000 födslar. Symtombilden är mycket varierad. Cirka 2/3 är nymutationer och 1/3 är familjära. Ca 1-2 miljoner personer i världen har TSC. I 10-15 % av fallen hittar man inte någon bakomliggande mutation TSC1 eller TSC2. Mosaicism (där endast vissa av kroppens celler är involverade t ex könscellerna) och sk intronic mutation på TSC1 och TSC2 förklarar majoriteten av NMI (no mutation identified). Mosaicism är mer vanligt än man tidigare trott. NMI och mosaicism associeras med färre/mildare kliniska symtom på TSC. ”Rena” NMI´s räknas nu till ca 3 %.

 

Hud:
Som vi redan känner till ger oral mTOR-behandling (everolimus/sirolimus) vid TSC ofta även hudförbättringar. Att minska exponering av ultraviolett solljus reducerar avsevärt angiofibrom i ansiktet. Bra solskydd förebygger. Förhoppningsvis kommer rapamycinsalva att godkännas för TSC i Europa och Sverige nästa år. Att angiofibromen kan vara en markör för mosaicism vid TSC är däremot helt nytt. Studier visar att asymmetiska angiofibrom vid mosaicism verkar ge färre TSC-symtom än de symmetriska vid mosaicism. Graden av ansiktsfibrom tycks korrelera med graden av påverkan av LAM. Studier av TSC hudförändringar är användbara för ökad förståelse allmänt om TSC. Förutom förbättrade diagnoskriterium, förbättrade hudbehandlingsmetoder och ny markör för mosaicism kommer hudmanifestationer i framtiden kunna bli en förebyggande behandlingspotential även för andra symtom vid TSC.

Rapamycinbehandlingen (mTOR-hämmare) vid LAM
(en lungsjukdom som kan förekomma hos kvinnor med TSC) har varit ett stort genombrott, men bättre behandlingar behövs. Musförsök pågår. Flera forskningsprojekt är i gång bl a MILED, som försöker ta reda på vem som ska rapamycinbehandlas, när och med vilken dos. MIDAS undersöker säkerhet och hållbarhet vid behandling. Mutation i TSC2 genen orsakar sporadisk LAM (LAM utan TSC-diagnos).

Njurar undersöks bäst med MR magnetröntgenkamera (inte CT eller ultraljud). Helst utan kontrast om möjligt. AML behandlas med mTOR-hämmare (everolimus). AML är numera en njurmedicinsk sjukdom (tidigare urologisk), eftersom medicinsk behandling nu finns. Vid eventuell akut blödning av AML görs sk embolisering, – ska göras av en skicklig urolog – med påföljande cortisonbehandling för att slippa vanligt förekommande influensaliknande symtom. Långtidsuppföljning (5 år) av mTOR-behandling visar att resultaten blir allt bättre vartefter. Eventuella biverkningar är oftast behandlingsbara och brukar klinga av efter 6-12 månader. ”Försök att komma igenom första året”. För ca 3-5 % av patienter med AML vid TSC fungerar inte mTOR-behandling. Stora njurcystor kan förebyggas genom tidig m TOR-behandling. Njurarna ska undersökas hela livet ut vart 1-3 år beroende på storlek och tillväxt av AML och njurcystor. Blodtryck bör tas årligen och behandlas redan vid ”lågt” högt blodtryck. Vid mTOR-behandling rekommenderas uppehåll vid infektioner och feber över 38.5 grader eller vid vissa andra kliniska besvär. Avbryt behandlingen tills feber upphör. Vid antibiotikabehandling görs uppehåll till avslutad behandling. Årliga influensavaccinationer rekommenderas.

Vaccinationer:
Levande vaccin (polio, mässling, påssjuka, röda hund, vattkoppor, rotavirus, gula febern) ska inte ges under mTOR-behandling. Om levande vaccin ska ges avbryts mTOR-behandlingen en vecka före och en vecka efter vaccinationen. Samma gäller vid kirurgiska ingrepp (2-4 veckor).

Sömnsvårigheter vid TSC är vanligt förekommande
En studie visade ca 45 % bland barn och vuxna med TSC – mycket högre än i kontrollgruppen. Insomningsproblem är vanligast. Sömnsvårigheter och epilepsi korrelerar med beteendeproblem. 50 – 90 % av personer med TSC med kognitiva funktionsnedsättningar har störd sömn. Att behandla sömnstörningar ger färre beteendeproblem vilket klart förbättrar livskvaliteten. TSC musmodeller uppvisar störd dygnsrytm (sk circadian rythm). 2017 års Nobelpris gavs till upptäckten av molekylära mekanismer som kontrollerar dygnsrytmen. Det finns viss evidens kring att TSC ”pathway” regulerar dygnsrytmen. Störd sömn leder till försämrad livskvalitet, lägre kramptröskel, beteendeproblem, humörpåverkan mm och är viktig att behandla. Det finns få studier kring TSC och sömn. Förhoppningsvis kommer fler framöver kring sömn och epilepsi och TSC.

Arten och graden av epilepsi vid TSC under de första två levnadsåren är en markör för utveckling avseende kognition och TAND (TSC Associerade Neuropsykiatriska svårigheter) autism, ADHD mm. EDITS studie har som mål att identifiera foster och spädbarn med TSC för att studera beteende, ögonrörelser, EEG mm. Det finns ett klart samband mellan kognitiva förmågor, grad av epilepsi och autistiska drag. Går det att kunna förutsäga TAND-relaterade svårigheter på ett mycket tidigt stadium och därigenom förebygga och behandla bättre långt innan man på vanligt sätt kan diagnostisera autism/ADHD? Atypiska drag i utvecklingen under första levnadsåret kan förutsäga TAND-relaterade svårigheter i tvåårsåldern. ”Sticky” (annorlunda?) uppmärksamhet vid 5-10 månader kan förutsäga autistiska drag vilket gör tidiga interventioner/behandling möjlig. TAND-relaterade studier kommer sannolikt i framtiden att kunna påvisa tidiga sk biomarkörer för autism vid TSC. Ytterligare en markör associerad med autismrisk är fördröjd språkutveckling.

TANDem Project:
En stor internationell studie påbörjas under hösten sponsrad av brittiska TS Association och Kung Baudouins Foundation – ett världsomfattande projekt under ledning av professor Petrus de Vries för att bättre förstå TAND vid TSC och förbättra interventioner och behandlingar TACERN (TSC Autismcenter of Excellence Research Network). EEG-studier uppvisade epileptogen aktivitet hos spädbarn med TSC redan vid i medeltal 4.2 månader. Första kliniska anfallet kom först efter i medeltal 6-7 månaders ålder – alltså en fördröjning av 2.8 månaders tidsintervall. Tidig EEG screening för tidiga förebyggande behandling är oerhört viktig för att undvika svårbehandlad epilepsi, fördröja epilepsidebut och för att förebygga TAND-relaterade svårigheter. Kan man dessutom hitta vilka barn med TSC som kommer att utveckla autism ges stor potential till tidiga insatser.
En studie visade att nyfödda barn med TSC har större huvudomfång än andra och att huvudet växer snabbare. Dags för måttbandet igen, som någon sa? Orsaken vet man inte.

Infantil spasm (IS):

EEG visar inte alltid sk hypsarytmi vid IS vid TSC. I en studie hade upp till 70 % av barn med TSC och IS inte hypsarytmi. IS förekommer ofta utan hypsarytmi vid TSC och ska behandlas som IS med Sabrilex som förstahandsval!
Sabrilex verkar fungera även för vuxna med epilepsi vid TSC. Svårbehandlad epilepsi och infantil spasm vid TSC är signifikant länkat till kognitiva svårigheter, autismspektrumtillstånd, psykiatriska tillstånd (inklusive självskadebeteende) och sömnsvårigheter. Epilepsikontroll är av avgörande betydelse!

mTOR-hämmare/everolimus

mTor-hämmare/evirolimus (Afinitor/Votubia) är numera även godkänt för behandling mot svårbehandlad epilepsi vid TSC, förutom vid SEGA, AML och LAM. Förutom behandling med Sabrilex och mTor-hämmare (Afinitor/Votubia) uppvisar även Epidiolex (cannabidiol) lyckade resultat vid svårbehandlad epilepsi vid TSC. Det är bara en tidsfråga innan behandlingen blir godkänd i Europa och Sverige vid svår epilepsi vid TSC.
EPISTOP och PREVENT-studien (se Henriks artikel) med mycket lyckade resultat är av avgörande betydelse för barn som föds med TSC i framtiden för att förebygga svårbehandlad epilepsi, fördröja epilepsidebut och därigenom förbättra neurokognitiv utveckling.

Prof David Franz höll en mycket intressant presentation om sina 30 år med TSC på temat ”Att behandla en icke behandlingsbar sjukdom”. Han, Darcy Krueger, Bissler, Thiele, Henske, Kingswood, Petrus de Vries m fl av våra internationella professionella ”TSC-vänner” har i allra högsta grad bidragit till utvecklingen. Franz gav några Simple Rules för behandling av vid TSC: ”- Vigabatrin/Sabrilex är 1:a handsval vid infantil spasm – Gör EEG screening – Gör inte onödig kirurgi – Biverkningar vid mTOR-behandling är hanterliga – TSC är en svår sjukdom som skadar personer med TSC (barn, vuxna, hela familjen) och ska därför behandlas aggressivt – Resultatet påverkas av, rentav bestäms, av förväntningarna på den”.
Darcy Krueger, nära medarbetare till Franz och ”kronprins” på Cincinnati TSC-klinik fick till allas stora glädje i år motta det mycket prestigefulla Gomezpriset för sina insatser kring TSC. Han kommer till oss i vår igen på Läkardagen 24 april och på vår årsmöteshelg (24-26 april). Boka in redan nu och se till att alla era behandlande läkare informeras!

Darcy Krueger, vinnare av Gomezpriset 2019, tillsammans med tidigare vinnare.

Representanter för TSC international www.tscinternational.org hade möte dagen innan konferensen. TSCi består nu av 37 länder från sex kontinenter. Nästan 40 personer från 25 olika länder utbytte erfarenheter och deltog i workshops kring Förbättrad vård för personer med TSC i världen (Improved Care Project). Aldrig tidigare har vi varit så många. 2012 års internationella konsensus rekommendationer kring diagnostisering, uppföljning och behandling vid TSC uppdateras och kommer sannolikt att presenteras och publiceras i internationella medicinska tidskrifter under hösten. Ledare för uppdateringen är vår Darcy Krueger, så vi lär få höra mer om detta i april. Ett White Paper, Beyond the Guidelines från TSCi kommer sannolikt att biläggas separat.

TSC är sannerligen komplext – en komplicerad ”multiorgansystem” sjukdom, som kräver TSC expertis och samordnad vård, helst i form av nationella och regionala TSC kliniker/ mottagningar. Varje person med TSC borde ha tillgång till en TSC-klinik/mottagning. Tyvärr är vi inte där. I väntan behöver regionala multidisciplinära TSC-team byggas upp vid universitetssjukhusen. I TSC föreningen håller vi oss väl uppdaterade med senaste nytt. Det är viktigt att vi förser alla våra behandlande läkare (alla läkare!) med information om TSC och nya evidensbaserade lovande behandlingar. Alla personer med TSC/anhöriga/gode män bör känna till TSC och kroppen – Rekommendationerna för uppföljning av TSC och TAND Checklist (finns att dra ut från hemsidan eller beställa) och tre förenklade små översatta ETSC- bokmärken om Njurar, TAND och Neurologi med mycket kortfattad information i punktform om det viktigaste.

2020 års Internationella TSC forskningskonferens 12 – 14 november i London med rubriken A vision for the Future arrangeras av brittiska TS Association. Flertalet barn med TSC diagnostiseras numera som foster. En sannolik framtidsvision är att kunna påbörja mTOR-behandling redan på foster med TSC. Jag citerar avslutningsvis den mycket framstående TSC-klinikern och forskaren professor Mustafa Satin vid Boston Childrens Hospital: ”I envision a day not too far away when newborns with TSC routinely undergo testing for brain signatures or other biomarker that predict their risk of autism” (Jag ser fram emot en dag, inte så långt fram i tiden, när nyfödda med TSC rutinmässigt testas för kännetecken i hjärnan eller andra biomarkörer för att kunna förutsäga deras risk för autism). Möjligheten att diagnostisera TSC i ett mycket tidigt skede tillsammans med ökad förståelse för genetik och cellbiolog innebär att forskningen av TSC ger en unik öppning till förståelse av bl a autismgåtan (ur hans nyligen publicerade artikel från 24/9 Studies of Tuberous Sclerosis may shed light on biology of autism).
Vi ser hoppfullt fram mot nya spännande forskningsresultat och förbättrad livskvalitet för personer med TSC och deras anhöriga!

Mot nya visioner för TSC i framtiden Berit Öberg, berit@tsc-sverige.se