Läkarföreläsning på Karolinska 12 april 2013

Stort intresse och många frågor på Karolinska

Världsledande expert på neurokognitiv problematik vid TSC på årets stora möte

– Den här sjukdomen är så mångfacetterad att ingen enskild läkare kan klara av alla dess aspekter. Vi måste koppla in kompetenser från alla relevanta discipliner, säger professor Petrus de Vries, internationellt erkänd TSC-expert och huvudtalare vid 2013 års expertmöte om tuberös skleros complex.

Det är de neuropsykiatriska, kognitiva och beteendemässiga aspekterna av tuberös skleros complex som är temat för dagen när TSC Sverige arrangerar sin årliga heldag med föreläsningar i Nanna Svartz aula på Karolinska Universitetssjukhuset. I likhet med tidigare tillfällen har en världsledande auktoriteter på området bjudits in för att dela med sig av sina kunskaper och erfarenheter, professor Petrus de Vries.

För att presentera Petrus de Vries lite närmare: Sedan en tid tillbaka är han professor i barn-och ungdomspsykiatri vid University of Cape Town i Sydafrika. Dessförinnan har han under ett par decennier bedrivit neuropsykiatrisk forskning vid University of Cambridge, inte sällan med stora inslag av genetik, parallellt med klinisk verksamhet som överläkare vid sjukhuset i Petersborough.

Petrus De Vries

2013 års huvudtalare på expertmötet, professor Petrus de Vries från University of Cape Town, är förmodligen den enskilt mest betydelsefulle forskaren vad gäller neurokognitiv problematik vid TSC.

Problemen överskuggar varandra

Intresset för tuberös skleros complex har löpt som en röd tråd genom Petrus de Vries karriär, åtminstone sedan 1997 då han påbörjade sin forskning om inlärnings- och beteendeaspekter av TSC – detta vid en tidpunkt då ytterst få forskare intresserade sig nämnvärt för frågan.

– Inte sällan är det de neurokognitiva problemen som orsakar de svåraste konsekvenserna för människor med TSC och deras anhöriga, säger han. Tyvärr kan det vara svårt för oss inom vården att se och hantera både de fysiska manifestationerna av sjukdomen och de neuropsykiatriska problemen – det ena tenderar att överskugga det andra.

En viktig post på Petrus de Vries digra meritförteckning är hans insatser för utarbetandet av de första kliniska riktlinjerna för bedömning av kognitiva och beteendemässiga problem vid TSC som publicerades 2005. År 2007 var han involverad i dels den första neuropsykologiska studien av uppmärksamhetsfärdigheter hos barn och ungdomar med TSC, dels i den första så kallade morfometriska analysen av grå respektive vit hjärnvävnad.

I den senare studien undersöktes hur storlek och lokalisation av de klassiska förändringarna i hjärnan vid TSC, det som på engelska kallas tubers (tuberösa skleroshärdar i hjärnbarken) och subependymala noduli, alltså de små knölarna på väggen i hjärnans vätskefyllda hålrum, påverkar inlärning och beteende.

ahorare-pa-lakardagen-12-april-2013

Både anhöriga och representanter från den medicinska professionen hade samlats i Nanna Svartz aula för att ta del av en späckad utbildningsdag på temat ”Neuropsykiatriska, kognitiva och beteendemässiga aspekter av TSC”.

Ny syn på problemens bakgrund

Samma år, 2007, publicerade Petrus de Vries tillsammans med Cambridge-kollegan Chris Howe en artikel som gjorde gällande att de neurokognitiva problemen vid TSC inte enbart är en följd av strukturella avvikelser i hjärnan och/eller upprepade epilepsianfall, utan att abnorm cellsignalering också kan spela en avgörande roll.

Det är mot denna bakgrund som behandling med mTOR-hämmare, som i det närmaste revolutionerat behandlingen av så kallade SEGA-tumörer i hjärnan respektive angiomyolipom i njurarna vid TSC under de senaste åren, kommit att bli ett hett forskningsområde även på det neurokognitiva området – ett område där Petrus de Vries är en av de ledande.

Under expertmötet berättar Petrus de Vries om lovande resultat i djurmodeller med mTOR-hämmare mot neurokognitiva konsekvenser av TSC: Möss med TSC2-mutation klarade inte av de sociala uppgifter som kontrollmössen klarade, men efter fem dagars behandling med rapamycin var de precis lika bra som övriga möss. I en annan studie ledde behandling med rapamycin till att autistiska möss med TSC1 blev av med sitt autistiska beteende. Petrus de Vries vill emellertid höja ett varningens finger.

Är försiktigt optimistisk

– Det finns många fantastiska historier om mTOR-hämmare mot TSC, men faktum kvarstår att vi ännu inte vet vilka patienter som kommer att vara hjälpta av behandling eller i vilken utsträckning, säger han. Tills vidare är jag försiktigt optimistisk. Får man möjlighet att vara med i en klinisk studie kan man mycket väl tacka ja, men jag tycker absolut inte att man ska gå till sin doktor och tjata innan vi har mer på fötterna.

En fas II-studie, Trial of RAD001 and Neurocognition in Tuberous Sclerosis Complex, pågår för närvarande vid Boston Children’s Hospital och Cincinnati Children’s Hospital Medical Center.

petrus-de-vries-i-talarstolen

”Behandling med mTOR-hämmare har i studier normaliserat beteendet hos möss med autism, men än så länge vet vi för lite om neuropsykiatriska effekter på människa”, säger Petrus de Vries. 

Stark koppling till autism

Det vore lätt att fylla sida upp och sida ner med exempel på vad Petrus de Vries åstadkommit i TSC-världen, men fokus på årets expertmöte ligger i första hand på den stora förekomsten av neuropsykologisk problematik vid TSC. Petrus de Vries föredrar att diskutera utifrån flera olika nivåer, från den beteendemässiga till den biologiska.

På den psykiatriska nivån talar statistiken sitt tydliga språk: Cirka hälften av alla med TSC har också ADHD. Omkring var fjärde uppfyller de diagnostiska kriterierna för autism medan ungefär lika många kan sorteras in under det som idag kallas autismspektrumtillstånd. Mellan en och fyra procent av alla autismfall kan hänföras till TSC vilket gör sjukdomen till ett av de tillstånd som i högst grad hänger samman med autism.

Intellektuella färdigheter vid TSC

Petrus de Vries är noga med att understryka att personer med TSC kan ha väldigt olika sjukdomsbild, inte minst på det intellektuella planet.

– Det finns de som har en grav kognitiv funktionsnedsättning, omkring en tredjedel, och det finns de som har skyhög IQ, säger han. Ett exempel på det senare är min kollega Vicky Whittemore som själv har TSC och är en synnerligen begåvad forskningsledare.

I en normalpopulation fördelar sig den kognitiva förmågan som en klockformad kurva med sin högsta punkt kring IQ 100, berättar Petrus de Vries, men vid TSC ser det helt annorlunda ut. Där finns visserligen i stort sett samma kurva, bara en aning förskjuten åt vänster, det vill säga normalfördelning med ett snittvärde strax under 100. Därutöver finns en i det närmaste avskild puckel med IQ på 20 och därunder.

global-intellectual-ability


Inlärningsförmåga – inte samma som IQ

Även om cirka hälften av alla med TSC uppvisar helt normal intellektuell förmåga är det många som har specifika inlärningsproblem. Det kan gälla svårigheter att läsa, skriva eller räkna.

– Det här är någonting som föräldrar till barn med TSC måste känna till och hålla koll på, säger Petrus de Vries. Och det innebär en särskild utmaning för skolan, lägger han till.

Neuropsykologiska färdigheter såsom minne, språk, spatial förmåga och så vidare, brister ofta hos personer med TSC. En studie som Petrus de Vries refererar till visade att nio av tio vuxna med TSC med helt normal IQ uppvisar neuropsykologiska brister inom minst ett sådant område. Följden blir att de presterar avsevärt sämre än personer av motsvarande ålder och med motsvarande IQ, någonting som kraftigt försvårar vardagen vare sig det gäller jobb och skola eller i relation till andra människor.

– Även psykosociala problem, som svag självkänsla och dåligt självförtroende, är vanligt förekommande vid TSC, berättar Petrus de Vries.

Ingen TSC-specifik psykiatrisk behandling

Petrus de Vries understryker vikten av att alla personer med TSC får en vårdplan som är individuellt utformad utifrån personens symtombild och behov. Emellertid finns idag inga psykiatriska interventioner som är unika för behandling av personer med TSC, utan det är samma som för personer som inte har TSC.

– Det finns många standardinterventioner som fungerar utmärkt vid TSC om man bara bemöter personen på dess egen nivå, säger Petrus de Vries. Om till exempel en tvååring med TSC visar tecken på autism bör tidiga interventionsprogram övervägas. Och för äldre personer, varav omkring hälften drabbas av ångest och depression, kan kognitiv beteendeterapi, KBT, rekommenderas.

I vissa fall kan KBT fungera även på personer med tämligen grav utvecklingsstörning, men det måste bedömas från fall till fall.

Men en av de viktigaste insatserna, enligt Petrus de Vries, gäller faktiskt föräldrar och andra i personens omgivning.

– Det vi kallar psycho-education, att utbilda föräldrar, skolpersonal och liknande om exempelvis autism eller ADHD och hur det påverkar individen, är helt avgörande för att de ska klara av att hjälpa personen, säger han. Här behöver vi diskutera och förklara och komplettera med skriftlig information för att ge dem rimliga förutsättningar.

Ny checklista presenteras i juni

Den senaste tiden har Petrus de Vries varit djupt engagerad i något som kallas TAND, en akronym för TSC-associated neuropsychiatric disorders, alltså TSC-associerade neuropsykiatriska funktionsnedsättningar. TAND är tänkt som ett samlingsbegrepp för de många problem med sinnesstämning, kognition och beteende som förekommer vid TSC. I syfte att minska risken för att de neuropsykiatriska aspekterna hamnar i skymundan, men också för att underlätta för kliniker har Petrus de Vries och hans kollegor utarbetat ett slags checklista som ska ta mindre än tio minuter att gå igenom.

– Vi vet att många av problemen vid TSC är åldersspecifika, säger Petrus de Vries. Men samtidigt finns det stora individuella variationer och kliniskt relevanta förändringar kan äga rum på ganska kort tid. Förhoppningen är att vi ska kunna etablera som rutin att personer med TSC ska screenas för TAND vid varje besök på kliniken eller minst en gång om året.

Om allt går enligt planen ska checklistan presenteras vid 2013 International Research Conference on TSC and Related Disorders: Molecules to Medicines som hålls i Washington DC den 20-23 juni.

 

Korta fakta om mTOR-komplexets roll vid TSC

TSC nedärvs autosomalt dominant, vilket innebär att om den ena föräldern bär på det sjukliga arvsanlaget kommer barnet löpa en 50-procentig risk att ärva sjukdomen. De två gener som är involverade vid tuberös skleros complex är TSC1, som styr produktionen av hamartin, och TSC2 som styr produktionen av tuberin. Dessa proteiner har till uppgift att reglera den så kallade mTOR-signalvägen (mTOR = mammalian Target Of Rapamycin).  När mTOR är aktivt skenar nybildning, tillväxt och utveckling av celler som då ger upphov till de tumörliknande lesioner som kännetecknar TSC.

Omkring 15 procent av TSC-patienterna uppvisar varken TSC1 eller TSC2, varför diagnosen alltjämt måste ställas på kliniska kriterier.

glada-skratt-bland-ahorarna Till det välbesökta seminariet på Karolinska Universitetssjukhuset kom många med stort intresse för TSC. Trots det allvarliga ämnet fanns utrymme för leenden och igenkänning.

 

maria-dahlin

 

 

”Trots att vi har kommit långt i vår genetiska förståelse av TSC måste diagnosen alltjämt ställas på kliniska kriterier”, säger Maria Dahlin, Astrid Lindgrens barnsjukhus, i sin introduktion till expertmötet 2013. 

 

 

maibrittt

 

”Framtidens behandlingar kommer att vara riktade mot molekylärgenetiska förändringar”, säger MaiBritt Giacobini, barnpsykiatriker och klinisk genetiker vid Karolinska Institutet, som höll i två av expertmötets föredrag.

 

mats-eriksson

 

”Vi som arbetar med utvecklingsrelaterade kognitiva funktionsnedsättningar får inte klänga oss kvar vid primärdiagnosen”, säger barnneurologen Mats Eriksson vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus. ”Eftersom de här patienterna och deras behov kan förändras över tid måste vi ständigt vara beredda att ompröva våra bedömningar.” 

 

 

 

Vid mötet medverkade också Paul Uvebrant, professor och överläkare vid Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg

alla-forelasare-pa-lakardagen-12-april-2013

 

Expertpanelen samlad. Från vänster: Paul Uvebrant, Maria Dahlin, Petrus de Vries,Mats Eriksson och Mai-Britt Giacobini.

 

Expertmötet arrangerades av TSC Sverige i samarbete med Habilitering & Hälsa, Stockholms Läns Landsting och Astrid Lindgrens barnsjukhus med stöd av Novartis.

Text och bilder: Narva Communications