Läkardagen 4:e april 2014

Internationella TSC-experter på plats i Göteborg

”Att leva med TSC är som att vandra genom ett minfält”

– TSC drabbar omkring en per 5 000 och är således inte en sällsynt sjukdom. TSC kan påverka alla kroppens organsystem, och gör det ofta också. Personer med TSC måste följas noga under hela sin livstid.

Orden kommer från professor Elizabeth Thiele, huvudtalare och en av de tre världsledande experter som gästar TSC Sveriges läkardag i Göteborg.
De andra två är njurexperten Chris Kingswood, överläkare i nefrologi och allmänmedicin vid Brighton & Sussex University Hospitals Trust, och Petrus de Vries, professor i barn-och ungdomspsykiatri vid University of Cape Town i Sydafrika. Den förre delar med sig av aktuell kunskap om njurarna vid TSC och den senare, som gästade TSC Sveriges läkardag år 2013, om checklistan TAND, TSC Associated Neuropsychiatric Disorders Checklist.

Tuberös skleros complex konferens i Göteborg 4 april 2014.
2014 års huvudtalare Elizabeth Thiele har en imponerande uppsättning titlar; professor i neurologi vid Harvard Medical School, chef för Herscot Center för TSC samt chef för det pediatriska epilepsiprogrammet vi Massachusetts General Hospital for Children.

På plats för att introducera dessa internationella toppnamn och för att leda 2014 års läkardag är professor Paul Uvebrant, överläkare vid Drottning Silvias Barnsjukhus i Göteborg.

Dagens huvudperson är alltså Elizabeth Thiele, en forskare och kliniker med en tämligen imponerande uppsättning titlar; professor i neurologi vid Harvard Medical School, chef för Herscot Center for TSC samt chef för det pediatriska epilepsiprogrammet vid Massachusetts General Hospital for Children. I sitt föredrag tar hon ett helhetsgrepp om den mångfacetterade sjukdomen – från 1800-talets andra hälft när bilden av TSC började växa fram, via 1990-talets upptäckt av generna TSC1 och TSC2, fram till godkännandet av mTOR-hämmare för behandling av TSC under vårt eget årtionde.

För att hastigt gå igenom de milstolpar som Elizabeth Thiele lyfter fram:

1862 beskriver Friedrich Daniel von Recklinghausen multipla hjärttumörer och förhårdnader i hjärnan hos nyfödda som dött av andningsstörningar.

1880 kommer Désiré-Magloire Bourneville med den första beskrivningen av manifestationer i hjärnan av en sjukdom som han kallar “sclerose tubereuse”. Värt att nämna är att TSC emellanåt än idag kallas Bournevilles sjukdom.

1885 beskriver Balzer och Menetrier, oberoende av varandra, adenoma sebaceum – den hudmanifestation vi idag känner som angiofibrom.

1908 förstår den tyske barnneurologen Heinrich Vogt att adenoma sebaceum och de lesioner som Bourneville hade beskrivit var två manifestationer av en och samma sjukdom.

Tuberös skleros complex konferens i Göteborg 4 april 2014.
Doktor Chris Kingswood, en av de främsta experterna på njurproblematik vid TSC, betonar vikten av livslång övervakning av angiomyolipom och cystiska förändringar.

Det var också under detta år som Vogt etablerade den diagnostiska triad av svårbehandlad epilepsi, utvecklingsstörning och adenoma sebaceum. Parentetiskt kan nämnas att det skulle dröja hela 60 år innan Manuel Gómez, en annan pionjär inom TSC-forskningen, kunde slå fast att endast en tredjedel av personer med TSC uppfyller samtliga dessa diagnoskriterier. Något som nog kan sägas ha förebådats redan 1914 då samme Vogt blev den först att beskriva en kognitivt normalbegåvad patient med epilepsi och adenoma sebaceum.

Sedan tar Elizabeth Thiele ett rejält kliv framåt i tiden till 1993 års upptäckt av TSC2-genen som följdes av TSC1 år 1997. Några år senare, 2002, förstod man att de proteiner som TSC1 och TSC2 styr produktionen av, tuberin och hamartin, har en reglerande effekt på mTOR-signalvägen, som när den är aktiv bidrar till onormal nybildning, tillväxt och utveckling av celler. Samma år kunde man se att rapamycin, ett slags antibiotikum som isolerades från jord från Påskön (Rapa Nui) och som användes i samband med transplantationer, också kunde krympa tumörer i djurmodeller.

År 2008 inleddes så kliniska studier med rapamycin vid TSC och 2011 godkände den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA mTOR-hämmaren everolimus för behandling av så kallade SEGA-tumörer i hjärnan respektive angiomyolipom i njurarna vid TSC. Året därpå följde Europa efter.

Så. Där har vi utgångsläget.

Genetiken spelar roll – men förklarar inte allt

Elizabeth Thiele påminner om att diagnosen TSC alltjämt, trots de många nyvunna kunskaperna om sjukdomens genetiska komponenter, måste ställas på kliniska kriterier. Detta då cirka 15 procent av patienterna inte har mutationer på någon av TSC-generna.

Omkring 95 procent av alla personer med TSC uppvisar påverkan på det centrala nervsystemet, berättar hon. Det handlar om tuberösa skleroshärdar i hjärnbarken (cortical tubers) och subependymala noduli, alltså små knölar på väggen i hjärnans vätskefyllda hålrum, och SEGA-tumörer, men Elizabeth Thiele uppehåller sig även vid ”radial migration lines”, tvärsgående linjer som kan urskiljas vid hjärnavbildning och som är associerade med bland annat intelligens och grad av autistiska drag.

Vanliga kliniska följder av dessa hjärnförändringar är utvecklingsstörning eller kognitiva svårigheter, sömnstörningar och – epilepsi.

Cirka 85 procent av alla med TSC utvecklar epilepsi och för 70 procent börjar det under första levnadsåret. Var tredje drabbas av den allvarliga form som kallas infantil spasm och av dessa, berättar Elizabeth Thiele, får två av tre negativa följder i fråga om kognitiv förmåga. Behandling med vigabatrin är effektivt vid infantil spasm, men två tredjedelar utvecklar så småningom behandlingsresistent eller svårbehandlad epilepsi.

Diet ett framgångsrecept mot epilepsi

Som sagt, 85 procent drabbas av epilepsi och det finns en rad olika behandlingar som kan bli aktuella; utöver läkemedel nämner Elizabeth Thiele stimulering av vagusnerven och kirurgi, kanske också medicinsk marijuana, men där sätter hon tills vidare ett frågetecken. Däremot tvekar hon inte en sekund när det gäller dieter med lågt intag av kolhydrater och mycket fett. Dietterapier prövar hon själv ofta och gärna i sin kliniska vardag, och resultaten är ofta mycket goda. Hon berättar om en retrospektiv studie där 15 patienter, från strax under två år till dryga 20 (snitt 8,5 år) fick så kallad Low Glycemic Index Treatment, alltså en diet med lågt glykemiskt index, populärt kallat GI. Alla utom en var läkemedelsresistenta vid dietens insättning och i genomsnitt pågick behandlingen i 16 månader.

Resultaten var slående: Två tredjedelar uppnådde en reduktion av antalet anfall med 50 procent eller mer. En person blev helt fri från sina anfall och två uppnådde 90 procents reduktion av anfallsfrekvensen.

Vidare berättar Elizabeth Thiele om en pojke som hon själv kom att behandla. Han hade fått infantil spasm vid sex månaders ålder, partiella anfall från 8,5 månader, utvecklat resistens mot tre antikonvulsiva läkemedel och man planerade resektiv kirurgi. Trots behandling med såväl zonisamid som oxkarbazepin hade han tre till fyra anfall per dag när Elizabeth Thiele träffade honom. Han var då 23 månader gammal och hon beslutade sig för att sätta honom på diet med lågt glykemiskt index.

Också i det här fallet var effekten dramatisk: Efter 20 dagar på diet var pojken anfallsfri. Efter elva månader kunde den antikonvulsiva behandlingen fasas ut och efter 16 månader inleddes en återgång till mer normal diet. Idag, berättar Elizabeth Thiele, har det gått fyra år sedan dieten avslutades och pojken är fortfarande fri från sina anfall – och sina läkemedel!

Mycket kvar att ta reda på om TSC och epilepsi

Emellertid är anfallen bara en del av problembilden vid epilepsi, påminner Elizabeth Thiele. Refraktär epilepsi och infantil spasm vid TSC, i synnerhet TSC2-mutation, är signifikant associerat med ett flertal problem: Sömnstörningar, nedsatt kognitiv funktion, autismspektrumstörningar och psykiatriska åkommor inklusive självskadebeteenden.

Därför, menar hon, är det oerhört viktigt att kontrollera epilepsin. Och det är många viktiga frågor som alltjämt är obesvarade:

  • Vad är det egentligen som orsakar epilepsi vid TSC? Att de tuberösa skleroshärdarna, de som kallas tubers, spelar roll kan vi utgå ifrån, men är de epileptogena i sig eller är de irriterande för angränsande nervceller?
  • Kan man förutsäga vem som kommer att drabbas av svårbehandlad epilepsi? Och finns det i så fall en roll för förebyggande åtgärder?
  • Varför är infantil spasm vanligt?
  • Hur kommer det sig att vissa barn med TSC och infantil spasm har bra kognitiv funktion?
  • Och vilket är förhållandet mellan epilepsi och autism?

”Som att vandra genom ett minfält”

TSC är en i sanning komplex sjukdom – är det inte det ena så är det andra; njurarna, lungorna, ögonen, hjärtat, tänderna. Och så huden och hjärnan, de organsystem som drabbas hos hela 95 procent av patienterna. En av Elizabeth Thieles patienter har uttryckt det på följande vis: ”Att leva med TSC är som att vandra genom ett minfält.”

Det finns så mycket som kan gå fel. Ett exempel på detta är att barn med TSC kan drabbas av cancerformer som annars typiskt drabbar äldre personer; Njurcancer, kordom (en tumör som bildas från den embryonala ryggsträngen) och neuroendokrina tumörer i bukspottkörteln.

Vilken är då den gemensamma nämnaren för dessa cancerformer och varför ökar risken att drabbas för den som har TSC? En förklaring kan stå att finna i det faktum att alla dessa cancerformer, i likhet med TSC, är associerade med störningar i mTOR-komplexet.

mTOR-hämmares roll i behandlingen av TSC

mTOR-komplexet spelar en helt avgörande roll i TSC och följaktligen är mTOR-hämning ett centralt koncept i behandlingen, men ännu så länge vet vi inte hur stor del av sjukdomen som låter sig påverkas. Vidare är läkemedlen inte alldeles oproblematiska; även om de på det hela taget tolereras väl finns exempel på signifikanta biverkningar. Man vet att tumörtillväxten tar fart igen om man avbryter behandlingen, kanske rentav med förnyad kraft. Därför, säger Elizabeth Thiele, krävs att behandlingen sker långsiktigt.

Behandling med mTOR-hämmare bör övervägas för TSC-patienter med SEGA-tumörer som inte kan opereras och för patienter med njur-AML som inte lämpar sig för embolisering, men flera pågående studier försöker ta reda på fler användningsområden, berättar Elizabeth Thiele:

  • Utvärtes rapamycinbehandling mot ansiktsfibrom
  • Everolimus för behandling av LAM
  • Rapamycin och hydroxiklorokin för behandling av LAM
  • Everolimus för behandling av refraktär epilepsi
  • Everolimus för behandling av kognitiv funktionsnedsättning

Sedan är frågan vad nästa genombrott på läkemedelsfronten kan tänkas bli, säger Elizabeth Thiele.

Petrus de Vries, förra årets huvudtalare, presenterar TAND, TSC Associated Neuropsychiatric Disorders Checklist.
Petrus de Vries, förra årets huvudtalare, presenterar TAND, TSC Associated Neuropsychiatric Disorders Checklist.

Expertmötet arrangerades av TSC Sverige i samarbete med Drottning Silvias Barnsjukhus och Centrum för sällsynta diagnoser, Göteborg, med stöd av Novartis.

Text och bilder: Narva Communications