2017 International Research Conference on TSC and LAM


Innovating through partnership, Washington 22-24 juni

Över 200 personer från 27 länder deltog i 2017 års internationella forsknings konferens om TSC och LAM i Washington; ett samarrangemang mellanTS Alliance och The LAM Foundation.

Jag kommer inte att försöka mig på en sammanfattning av konferensens avancerade (obegripliga delar) molekylärmedicinska presentationer där Nya upptäckter i cellsignalering relaterad till TSC och LAM, Alternativa tillvägagångssätt för behandling, Nya mål vid behandling av TSC/LAM, Nya mekanismer i musmodeller av TSC, Alternativa metoder för att studera TSC mm presenterades. Huvudtalet vid öppningsmiddagen höll David Sabatini, känd för sin upptäckt av rapamycinets (mTOR) signalväg. Han har fortsatt att fokusera på mTOR, identifiering av komponenter i mTOR-komplexet, den allt mer detaljerade förståelsen av dess funktion och nya upptäckter Den stora komplexiteten och behovet av ytterligare forskning för att fullständigt förstå regleringen betonades. Häftet med hela konferensprogrammet med Abstracts och sammanfattning finns tillgängliga online för den som är intresserad http://www.tsalliance.org/researchers/research-conferences

TSCi workinggroup har kvaällsmöte. Från vänster: Torbjörn (Norge, Dan (Israel), Berit (Sverige), Clare (Australien), Mica (Portugal), Katie (USA), Carla (Italien)

Här en sammanfattning av några av presentationerna som kan vara av intresse. Guillaume Beaure d’Augères, ordförande i franska TSC-föreningen presenterade resultaten från en fransk medlemsenkät ”TSC Burdens in France for Patients and Caregivers” – öppen för personer med TSC äldre än 15 år och anhöriga/vårdgivare Det tyngsta för patienterna var sjukdomssymtomen, beroendet av anhörig/vårdgivare, utbildning och tillgång till sjukvård. För anhöriga/ vårdgivare var det svåraste effekterna på yrkesliv, personlig hälsa, partner och syskon. Det svåraste att hantera var TSC-associerade neuropsykiatriska störningar (TAND), epilepsi, njur-och hudproblem. Ytterligare problem var höga hälso- och sjukvårdskostnader, övergång till vuxenlivet, att hitta lämpliga bostäder mm. Många saknade läkare med kunskaper och erfarenhet av TSC och behovetav samordnad vård var stort. Presentationen sammanfattades i en beskrivning av TSC i fyra ord: isolering, komplexitet, oförutsägbarhet och oändlighet.

Petrus de Vries presenterade fynd av naturliga kluster av TAND. Den extrema variationen och omfattningen vid TSC betonades (beteendemässig, psykiatrisk, intellektuell, akademisk, psykosocial och neuropsykologisk). Cirka 90 % av personer med TSC kommer att få problem inom dessa områden, varav ett fåtal bedöms utifrån TAND checklista. TANDmanifesterar sig unikt i varje individ. Behovet av individualiserade personliga behandlingsstrategier påpekades. Sex naturliga TAND-kluster har hittats; ångest/oro, beteende, kognitiva, autismliknande, neuropsykiatriska och hyperaktiva / impulsiva kluster. En större internationell multicenterstudie, hittade sju liknande kluster med tillägget av ”äta/sova” -kluster. Nuvarande arbete fokuserar på att utveckla en ”verktygslåda” för att bättre hjälpa personer som påverkas och deras familjer. En viss inblick gavs i hur man kan gå vidare för att bättre hantera TAND-aspekterna vid TSC.

Elizabeth Thiele, presenterade effekterna av cannabidiol (CBD) på epilepsi vid TSC och Lennox-Gastaut syndrom (LGS). 85 % av patienter med TSC utvecklar epilepsi varav cirka 63 % mycket svårbehandlad. CBD har använts som medicinsk behandling i tusentals år, men all effektivitet hittills har varit anekdotisk eller öppenEn dubbelblind, placebokontrollerad studie med lyckade resultat utfördes på barn med Dravet syndrom. Patienterna gavs CBD oral lösning eller placebo tillsammans med vanliga antiepileptiska behandlingar. Studien utvidgades till att omfatta TSC- och LGS-patienter med mycket svårbehandlad epilepsi. 9/56 patienter med TSC svarade positivt med mer än 50 % anfallsminskning De upplevde också kognitiva vinster, bl a ökad vakenhet och bättre verbal kommunikationFramtida forskning syftar till att undersöka effekten av CBD hos vuxna patienter med epilepsi. Dr Thiele framhöll behovet av att förstå hur CBD fungerar och hur det kopplas till mTOR för att ytterligare kunna förbättra behandlingarna.

Darcy Krueger visade resultaten av en randomiserad, placebokontrollerad studie som utvärderade everolimusbehandling (Votubia, Afinitor) för att förbättra neurokognitionen i TSCDen extrema omfattningen av beteendemässiga, sociala och psykiska funktionsnedsättningar som förekommer hos patienter med TSC betonades. Barn och unga vuxna (6-21 år) med TSC deltog. Pga ett omfattande testbatteri kunde många patienter inte slutföra alla test. Placebogruppen hade sämre resultat på ett funktionstest. Förbättring observerades i behandlingsgruppen och tenderade att gynna patienter med lägre IQ. Fördelen med everolimusbehandling avseende TAND var inte lätt att påvisa då ålder och intellektuell funktion har en viktig inverkan på resultatet.

Mustafa Sahin, presenterade fynd från TACERN-studien som undersökte tecken/biomarkörer för utveckling av autismspektrumstörning (ASD). Barn mellan 3 och 9 månader med TSC studerades. Barnen med TSC utgör en unik möjlighet för denna typ av studie, eftersom många av dessa patienter diagnostiseras med TSC före eller vid födseln och eftersom ca 50 % av dem påverkas av ASD. Sambandet mellan ASD och den tidiga hjärnans utveckling betonades. Spädbarnen studerades genom kontinuerlig insamling av anfallshistoria och kognitiva test. De utan epilepsi hade bättre resultat vid alla utvecklingsbedömningar vid alla tidpunkter jämfört med de med epilepsi. De utan anfall visade normal utveckling vid 24 månader. De med tidig infantil spasm utvecklades sämre. Åldern vid anfallskontroll var den viktigaste faktorn som påverkade utvecklingsresultatet. Data påvisar det stora behovet av tidiga ingrepp/insatser för spädbarn med TSC.
Behovet av tidig identifiering och tidigare insatser behandlades ytterligare. EEG-registrering för att mäta eventuell aktivitet och synkronisering över tiden kan belysa både typisk och atypisk utveckling. En studie undersökte om tidiga markörer av atypisk utveckling eller autism existerade Studien startade vid 3 månaders ålder hos barn med TSC och höll på till 9 månader. Fler anfall och svårighetsgrad resulterade i ökad risk för ASD. Mätningar vid 9 månaders ålder visade på skillnader hos de barn som fortsätter att utveckla ASD mot barn som inte gör det. Baserat på tester vid 9 månader fanns man tydligt definierade undergrupper. Från och med 12 månader har de barn med TSC som fortsätter utveckla ASD en lägre ickeverbal utvecklingskvot jämfört med barn utan TSC. Kommande studier av tidiga ingrepp/insatser för att förhindra ASD hos barn med TSC välkomnas.
EEG som markör för att förutse risken för epilepsi hos spädbarn med TSC presenterades. 32 spädbarn under 6 månaders ålder med TSC ingick. Alla var anfallsfria och utan historia av epilepsimedicinering. Medianåldern för den första mätbara urladdningen var 4 månader. Tidslinjen för första kliniska anfall var 7,5 månader. EEG- känsligheten som markör var 85 %, vilket visar att EEG kan användas som markör för att identifiera spädbarn som riskerar att utveckla anfall. Eftersom den genomsnittliga tiden mellan onormalt EEG och första kliniska anfall var mellan 3- 4 månader finns möjlighet att utveckla förebyggande behandlingsstrategier och fördröja/förebygga kliniska anfall – en umöjligheten vid TSC då det går att diagnostisera TSC före födsel och man kan göra tidigt EEG. Den pågående PREVeNT-studien med vigabatrin (sabrilex) eller placebo hos spädbarn med TSC görs för att bedöma om tidigt ingripande med ett anti-epileptiskt läkemedel helt kan förhindra anfallsdebut.

Fynd från EPISTOP-studien fokuserar på att identifiera molekylära biomarkörer för epilepsirisk hos TSC patienter. Minst 3 blodprover per patient uppsamlades i början av studie; vid inledande EEG-förändringar, vid början av anfall och vid 24 månaders uppföljning. De flesta patienter hade TSC2-mutationer (3: 1 i förhållande till TSC1). Cirka10% hade ingen identifierad mutation, NMI. Intressanta data om patienter som tidigare betecknats som NMI presenterades. 7/89 hade sk mosaicism (vissa celler är helt normala medan andra celler muteras).Mosaicism eller sk introniska mutationer förklarar majoriteten av patienterna med ursprunglig NMI. Mosaicism varierar mellan vävnader och i vissa fall var DNA från hud en bättre källa till att identifiera mutationer. Bland patienter med mosaicism hade 81 % en låg mutantfrekvens (<10%), vilket gör att mutationerna inte hittas i blodet vilket visar behov av kunskaper och ökad medvetenhet om detta.
EPISTOP-projektet, som presenterades av Sergiuz Jozwiak, syftar till att se om tidig behandling av subkliniska anfall (sådana som inte syns) signifikant reducerar läkemedelsresistens och försenad utveckling hos barn. Studien analyserar både kliniska och molekylära biomarkörer. Anfallsfria spädbarn med TSC utan antiepileptiska läkemedel yngre än 5 månader ingick i randomiserad observationsstudie med video EEG var 4: e vecka under de första 6 månaderna, var 6: e vecka nästa 6 månaderna, var 8: e vecka det andra året och uppföljning vid 24 månader. 50 % procent av barnen hade onormalt EEG före 3 månaders ålder. 70 % av dessa patienter utvecklade anfall. Inga spädbarn med normalt EEG har hittills utvecklat anfall. EEG som biomarkör verkar fungera bra.

Dr. Kingswood och Prof. Sampson med sina Manuel Gomez-pris omgivna av tidigare pristagare.

David Franz visade att långsiktiga resultat från EXIST-3-studien lett till fortsatt minskning av anfall vid everolimusbehandling (Votubia, Afinitor) av svårbehandlad epilepsi vid TSC. Studien omfattande en placebogrupp, en lågdos- och en högdos- everolimusgrupp. Efter en randomiseringsperiod fick alla patienter everolimus. Låg- och hög- doseringsexponering var signifikant bättre än placebo. En tydlig effekt visade att högre doser ledde till större sannolikhet att reagera positivt. Patienter under 6 års ålder svarade bäst -30 % med låg dos, 60 % med hög dos med en genomsnittlig 78 % minskning av anfallsfrekvensen. För äldre deltagare var resultaten lägre. Everolimus är nu godkänt av EU för behandling av svårbehandlad epilepsi vid TSC. Biverkningar var stomatit, pyrexi, diarré, munsår och infektioner i övre luftvägarna. SWISH-studien undersöker nu användningen av dexametason-munstycke för everolimusrelaterad stomatit.
Konferensen avslutades med en session där personer och familjer drabbade av TSC och LAM tillsammans med forskare diskuterade nya lovande resultat med hopp om fortsatt unikt samarbete mellan kliniker, forskare, patientorganisationer och individer med TSC och/eller LAM med familjer. Forskningen kring TSC/LAM rör sig fort framåt jämfört med många andra sällsynta sjukdomar.

Före konferensen hölls ett forum där doktorander och yngre läkare fick tillfälle att presentera sin forskning, utbyta erfarenheter och få goda råd från etablerade forskare. Under konferensen tilldelades vår njurexpert Chris Kingswood tillsammans med sin landsman genetiker Julian Sampson (båda från Storbritannien) Manuel Gomez Award 2017, ett mycket prestigefyllt pris, som årligen delas ut av TS Alliance. Kingswood återkommer till Sverige på vår årsmöteshelg i Helsingborg i maj. Återkommer gör då också Darcy Krueger, som tidigare tilldelats det priset. Internationella TSC-experter som TSC Sverige under årens lopp bjudit hit har alla mottagit priset (Franz, Bissler, Jozwíák, de Vries, Thiele, Krueger). Så vi håller oss välinformerade och uppdaterade.
Nästa års internationella forskningskonferens kommer att hållas i Tokyo i september 2018.
Berit Öberg / Internationell representant